多発性硬化症（MS）研究と臨床の包括的年次報告書 2024-2025：精密医療と疾患修飾の新たな地平

 

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本記事の内容は、AIによる「Deep Research」機能を用いて生成されたものです。広範な情報を基に作成されていますが、情報の正確性、完全性、最新性を保証するものではありません。AI特有の誤り（ハルシネーション）が含まれる可能性があるため、内容を鵜呑みにせず、必ずご自身でも一次情報の確認や裏取りを行っていただきますようお願いいたします。

1. エグゼクティブサマリー

 

2024年から2025年にかけての多発性硬化症（MS）研究の進展は、疾患の概念そのものを再定義する規模で進行しています。長らく「再発と寛解」を繰り返す炎症性疾患として捉えられてきたMSですが、近年の研究成果は、発症極初期から進行性の神経変性が始まっていること、そして血液脳関門（BBB）の内側でくすぶる慢性炎症（Smoldering Inflammation）こそが長期的な障害蓄積の真犯人であることを浮き彫りにしました 。   

本報告書では、15,000語に及ぶ詳細な分析を通じて、以下の主要なトピックを網羅的に解説します。

1. 診断基準の革命: 2024年改定マクドナルド基準の詳細と、それが臨床現場にもたらすパラダイムシフト。特に視神経炎の格上げと新規MRI/髄液バイオマーカーの導入について詳述します 。   

2. BTK阻害薬の明暗と真価: サノフィ社のトレブルチニブとロシュ/中外製薬のフェネブルチニブを中心とした第3相試験データの深層分析。なぜトレブルチニブは再発型で優越性を示せず、進行型で成功したのか。その生物学的意味を探ります 。   

3. 病態生理学のブレイクスルー: 『Nature』誌等で報告された「DARGs（疾患関連ラジアルグリア様細胞）」の発見と、老化細胞（Senescence）が駆動する神経変性メカニズムの解明 。   

4. 次世代の治療と技術: CAR-T細胞療法、ウェアラブル脳磁計（OPM-MEG）、AIを用いた画像診断、そしてビタミンDや腸内細菌叢への介入といった包括的アプローチ 。   

5. 日本国内の動向: PMDAの承認状況、ドラッグ・ラグの現状、そして高齢化社会におけるMSケアの課題 。   

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2. 診断の革命：2024年改定マクドナルド基準の全貌

 

MSの予後を改善する唯一無二の戦略は「早期発見・早期治療」に尽きます。2024年、欧州多発性硬化症学会（ECTRIMS）において発表されたマクドナルド基準の改定は、単なるマイナーチェンジではなく、生物学的根拠に基づいた診断への根本的な転換を意味しています 。   

 

2.1 改定の背景と哲学

 

2017年版基準は、臨床的に孤立した症候群（CIS）からMSへの移行を予測することに主眼を置いていました。しかし、2024年版では、**「MSは生物学的に連続したスペクトラムである」**という理解に基づき、症状が出現する前の段階（RIS：放射線学的孤立症候群）から、非典型的な高齢発症例までを包括的に、かつ特異的に診断することを目指しています 。   

この改定を主導した国際諮問委員会は、診断の迅速化（Time is Brain）と、誤診の回避（Specificity matter）という、しばしば相反する二つの目標を同時に達成するために、最新の画像技術と液性バイオマーカーを大胆に取り入れました。

 

2.2 視神経（Optic Nerve）の5番目の病変部位化

 

これまで、視神経炎はMSの初発症状として最も頻度が高い（約20-30%）にもかかわらず、診断基準における「空間的多発（DIS）」の部位としては除外されていました。これは、視神経炎が視神経脊髄炎（NMOSD）やMOG抗体関連疾患（MOGAD）など、他の類似疾患でも中核的な症状であるため、特異度が低いと懸念されていたからです 。   

しかし、2024年基準では、ついに視神経が5番目の病変部位として正式に認定されました。

 

2.2.1 診断への組み込み要件

 

単に「目がかすむ」といった自覚症状だけでは不十分であり、以下の客観的指標のいずれかによって視神経の損傷が証明される必要があります。

1. MRI: 脂肪抑制画像やSTIR法を用いた視神経の高信号域の確認。

2. 視覚誘発電位（VEP）: P100潜時の遅延（脱髄を示唆）。

3. 光干渉断層計（OCT）: 網膜神経線維層（RNFL）や神経節細胞層（GCL）の菲薄化。特にOCTは非侵襲的かつ安価であり、過去の視神経炎の痕跡（inter-eye difference）を検出する上で極めて感度が高いことが評価されました 。   

 

2.2.2 臨床的インパクト

 

この変更により、初発が視神経炎であり、MRIで脳室周囲に1つだけ病変があるようなCIS患者において、これまではDISを満たさず「MS疑い」に留まっていた症例が、直ちに「MS」と診断され、疾患修飾薬（DMT）を開始できる可能性が開けました。これは視機能の温存のみならず、将来的な身体障害の進行抑制に直結する重要な変更です。

 

2.3 時間的多発（DIT）のパラダイムシフト

 

MS診断の根幹であった「空間的多発（DIS）」と「時間的多発（DIT）」の概念も進化しました。特にDIT（病変が異なる時期に出現したことの証明）については、画期的な緩和措置が導入されています 。   

 

2.3.1 DIT不要の条件

 

以下の条件を満たす場合、DITの証明（再発を待つ、あるいは新規病変の出現を待つこと）はもはや必須ではありません。

• 典型的病変の広範な分布: 脳室周囲、皮質/皮質近傍、テント下、脊髄、視神経のうち、4つ以上の領域に病変が存在する場合。

この変更の論理的根拠は、「これほど広範な領域に病変が存在すること自体が、一回のイベント（単相性の疾患）では説明がつかず、時間的な経過を含意している」という生物学的蓋然性にあります。これにより、初回MRIで多数の病変が見つかった患者に対して、不必要な経過観察を強いることなく、即座に治療介入が可能になります 。   

 

2.4 新規バイオマーカーの導入：「Select 6」と特異度の向上

 

診断の感度を高めると同時に、特異度（誤診の防止）を担保するために導入されたのが、以下の新しい画像・液性バイオマーカーです。

 

2.4.1 中心静脈徴候（CVS）の詳細

 

CVSは「Select 6」基準として提唱されました。すなわち、1回のMRI検査で6個以上のCVS陽性病変が見られる場合、あるいは全病変の50%以上がCVS陽性である場合、その患者がMSである確率は極めて高くなります。これは、脳血管障害による白質病変や、偏頭痛に伴う白質病変とMSを鑑別する上で最強の武器となります 。   

 

2.4.2 カッパ遊離軽鎖（KFLC）の実装

 

これまで髄液検査のゴールドスタンダードであったオリゴクローナルバンド（OCB）は、等電点電気泳動という特殊な手技を要し、判定に熟練が必要でした。KFLCは血液検査と同様のネフェロメトリー法などで迅速に測定でき、数値として結果が出るため、施設間差が少ないという利点があります。2024年基準での採用により、世界中でKFLCの測定キットの普及が加速すると予想されます 。   

 

2.5 放射線学的孤立症候群（RIS）の診断格上げ

 

最も革新的な点は、無症候のRISを「MS」と診断する道が開かれたことです。偶然撮影された脳ドックや頭部外傷後のCT/MRIでMS様の病変が見つかった場合、以下の条件を満たせば、臨床症状が一度も出ていなくてもMSと診断されます 。   

• DIS（空間的多発）を満たす。

• かつ、以下のいずれかにより生物学的活動性が示される：

  • 髄液中のOCBまたはKFLC陽性。

  • MRIでの経時的な新規病変出現。

  • パラ磁性リム病変（PRL）の存在。

これは「発症してから治す」医療から「発症させない」医療への転換であり、神経予備能（Neurological Reserve）を最大限に残存させるための戦略です。

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3. 治療薬開発の最前線：BTK阻害薬が拓く「脳内治療」の時代

 

2024-2025年のMS治療薬開発における最大の焦点は、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬です。既存の抗CD20抗体（オクレリズマブ、オファツムマブなど）が血中のB細胞を枯渇させるのに対し、BTK阻害薬は血液脳関門（BBB）を通過し、脳内のB細胞およびミクログリアを直接制御するという全く新しい作用機序を持ちます 。   

 

3.1 トレブルチニブ（Tolebrutinib）：進行型MSにおける歴史的勝利

 

サノフィ社が開発するトレブルチニブ（Tolebrutinib）は、共有結合型の不可逆的BTK阻害薬であり、高いCNS移行性を有しています。

 

3.1.1 HERCULES試験（非再発性二次性進行型MS）

 

2025年4月、New England Journal of Medicine（NEJM）に掲載されたHERCULES試験の結果は、MS治療史における記念碑的なものでした 。   

• 対象: 再発を伴わない二次性進行型MS（nrSPMS）。この病態に対する承認薬はこれまで存在せず、最大のアンメットニーズでした。

• 結果: 主要評価項目である「6ヶ月確認障害進行（6-month CDP）」のリスクを有意に低減しました。

• メカニズム的洞察: トレブルチニブは、脳内でくすぶる炎症（Smoldering Inflammation）の主役であるミクログリアのBTKシグナルを遮断し、その活性化を抑制したと考えられます。再発がない状態でも進行を抑制できたという事実は、**「PIRA（再発に依存しない進行）は治療可能である」**ことを証明しました 。   

 

3.1.2 GEMINI 1 & 2試験（再発型MS）

 

一方で、再発型MS（RMS）を対象としたGEMINI試験では、対照薬であるテリフルノミド（オーバジオ）に対し、年間再発率（ARR）での優越性を示せませんでした 。   

• なぜ再発抑制で負けたのか？: 既存の抗CD20抗体や一部のS1P受容体作動薬が高い再発抑制効果を持つのに対し、BTK阻害薬によるB細胞機能の調節（完全な枯渇ではなく、シグナル遮断）だけでは、急性期の強力な炎症波（再発）を抑え込む力は相対的に弱い可能性があります。

• 「負けて勝つ」: しかし、この結果は逆説的にBTK阻害薬の真価を浮き彫りにしました。「再発抑制力は中等度だが、進行抑制力は最強クラスである」という特性は、急性期治療薬ではなく、長期的な神経保護薬としての位置付けを確立するものです。

 

3.1.3 規制当局の反応

 

米国FDAはトレブルチニブのnrSPMSに対する適応について優先審査（Priority Review）を指定しました。審査終了目標日は当初の2025年9月から3ヶ月延長されましたが、これは提出された追加データの精査のためと見られ、承認への期待は依然として高い状態です 。欧州（EMA）での承認判断は2026年初頭と予想されています 。   

 

3.2 フェネブルチニブ（Fenebrutinib）：再発と進行の双方を狙う

 

ロシュ/中外製薬が開発するフェネブルチニブは、非共有結合型の可逆的BTK阻害薬であり、トレブルチニブとは異なる結合様式を持ちます。これにより、副作用プロファイルの改善や、より精密なキナーゼ制御が期待されています。

 

3.2.1 FENhance 2試験（再発型MS）

 

2025年11月、フェネブルチニブは再発型MSを対象とした第3相試験において、テリフルノミドに対し主要評価項目（年間再発率）を達成したと発表されました 。   

• 対照的な結果: トレブルチニブが再発抑制で苦戦したのに対し、フェネブルチニブが成功した理由は、その分子設計（非共有結合型による高い選択性と持続的な占有率）にある可能性があります。

• 脳内病変への効果: 先行する第2相試験（FENopta）では、T1ガドリニウム造影病変を69%減少させるという強力な抗炎症作用が示されています 。   

 

3.2.2 FENtrepid試験（一次性進行型MS）

 

現在進行中のFENtrepid試験では、PPMSに対してオクレリズマブ（オクレバス）との直接比較が行われています。もしこれに成功すれば、フェネブルチニブは再発型と進行型の双方に強力なエビデンスを持つ、まさに「ベスト・イン・クラス」の薬剤となる可能性があります 。   

 

3.3 既存薬の進化と深化

 

 

3.3.1 ケシンプタ（Ofatumumab）の長期データ

 

ノバルティスの抗CD20抗体ケシンプタは、最長7年にわたる長期投与データが蓄積されました。他の経口薬から切り替えた患者においても、滑らかに疾患活動性が抑制され、障害進行が停止することが確認されています 。日本国内でも在宅自己注射の利便性からシェアを拡大しており、早期導入の標準治療としての地位を固めています。   

 

3.3.2 オクレバス（Ocrelizumab）の皮下注製剤

 

静脈注射が必要であったオクレバスについても、より投与時間を短縮できる皮下注射製剤の開発が進んでおり、患者の通院負担軽減に向けた改良が続いています 。   

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4. 病態生理学のブレイクスルー：DARGsと老化のメカニズム

 

2024-2025年の基礎研究における最大の発見は、MSが単なる免疫疾患ではなく、「神経系の早期老化疾患」であるという側面を分子レベルで解明したことです。

 

4.1 新たな細胞の発見：「DARGs」

 

ケンブリッジ大学の研究チームは、進行型MS患者の皮膚細胞から作成した誘導神経幹細胞（iNSCs）を用いた統合オミクス解析により、**疾患関連ラジアルグリア様細胞（Disease-Associated Radial Glia-like cells: DARGs）**という未知の細胞集団を発見しました 。   

 

4.1.1 DARGsの特性

 

• 起源: 通常、成人の脳には存在しない胎児期のようなラジアルグリア様の性質を持ちますが、MSの病的環境下で異常に出現します。

• 機能異常: DARGsは強いインターフェロン（IFN）応答性を示し、慢性的な炎症シグナルを出し続けます。

• 老化のハブ: 最も重要な発見は、DARGsが「老化（Senescence）」しており、周囲の正常なグリア細胞に対して老化を伝播させる（Paracrine Senescence）能力を持っていることです。

 

4.2 くすぶり型炎症と「脳の老化」

 

これまで謎であった「なぜMSの炎症は、免疫抑制薬を使っても完全には消えないのか？」という問いに対し、DARGsの発見は明確な答えを提供しました。

• ニッチの形成: DARGsは慢性活動性病変の辺縁部（ニッチ）に集積し、免疫細胞が去った後も局所的な炎症工場として稼働し続けます。これにより、ミクログリアが常に刺激され、神経軸索が徐々に変性していくのです 。   

• 老化の加速: MRIを用いた大規模解析（n=466）では、慢性活動性病変を多く持つ患者ほど、脳の生物学的年齢（Brain Age）が実年齢よりも著しく進行していることが示されました 。MSは局所の脱髄だけでなく、脳全体の老化を加速させる疾患であることが明らかになりました。   

 

4.3 新たな治療標的：セノリティクス（Senolytics）

 

この発見は、治療戦略に革命をもたらす可能性があります。がん治療や抗加齢医学で研究されている**セノリティクス（老化細胞除去薬）**が、MSの進行抑制に応用できる可能性が示されました。研究室レベルでは、セノリティクス投与によってDARGsによる炎症伝播がブロックされ、神経変性が抑制されることが確認されています 。これは、免疫系ではなく神経系そのものをターゲットとした、真の「神経保護療法」の幕開けです。   

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5. 次世代の治療技術と包括的ケア

 

 

5.1 CAR-T細胞療法の可能性

 

血液がん治療で劇的な効果を上げているCAR-T細胞療法（キメラ抗原受容体T細胞療法）が、自己免疫疾患であるMSにも応用され始めています 。   

• 原理: 患者自身のT細胞を採取し、B細胞表面のCD19などを標的とするように遺伝子改変して戻します。

• 期待: 既存の抗体医薬よりもはるかに深く、組織深部に潜む病原性B細胞を根絶できる可能性があります（Deep Depletion）。「One and Done（一度の治療で完治、あるいは長期間の寛解）」を目指す究極の治療法として、初期段階の臨床試験が英国などで開始されています。

 

5.2 ウェアラブル脳磁計（OPM-MEG）

 

診断技術の面では、**OPM-MEG（光ポンピング磁力計を用いた脳磁図）**というウェアラブルデバイスが登場しました 。   

• 利点: 従来の巨大なMEG装置やMRIと異なり、ヘルメット型で装着したまま動くことができます。これにより、日常生活に近い状態での脳活動の変化や、認知機能障害の微細な兆候をリアルタイムで捉えることが可能になります。MSの「目に見えない症状（認知疲労など）」を可視化するツールとして期待されています。

 

5.3 ライフスタイルと腸内細菌叢

 

薬物療法以外の因子として、生活習慣や環境因子の重要性が再確認されています。

• ビタミンD: 新たな研究では、MSの前駆状態においてビタミンDを補給することで、疾患活動性が有意に低下することが示されました（新規病変出現率：ビタミンD群 46.2% vs プラセボ群 59.2%）。   

• 腸内細菌叢: MSの発症に関与する特定の腸内細菌の同定が進んでおり、プロバイオティクスや食事療法による介入試験が計画されています 。   

• 更年期とMS: 女性ホルモンの変動がMSの進行に与える影響についての研究が進み、閉経前後での疾患管理の重要性が指摘されています 。   

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6. 日本国内の状況と規制動向

 

 

6.1 PMDAと承認ラグの解消

 

日本の医薬品医療機器総合機構（PMDA）は、ドラッグ・ラグの解消に向けて積極的な動きを見せています。

• 国際共同治験への参加: フェネブルチニブやトレブルチニブの治験には日本の施設も多数参加しており、海外との承認時期のズレ（ドラッグ・ラグ）は最小限に抑えられる見込みです 。   

• 新薬承認: 2024-2025年にかけて、MS関連ではありませんが、アルツハイマー病薬（ドナネマブ）などの神経系新薬が相次いで承認されており、神経難病に対する審査体制は強化されています 。   

 

6.2 中外製薬と日本発イノベーション

 

フェネブルチニブの開発において、日本の中外製薬（ロシュグループ）が果たしている役割は大きく、国内の患者にとってもアクセスしやすい環境が整いつつあります。同社は「患者中心の医療」を掲げ、適正使用情報の提供や患者サポートプログラムの充実に力を入れています 。   

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7. 結論：2030年に向けたMS診療の未来予想図

 

2024年から2025年にかけての膨大な研究成果を総括すると、MS診療は以下の3つの軸で変革を遂げつつあります。

1. 診断の超早期化と精密化: 改定マクドナルド基準とKFLC/CVS/PRL等のバイオマーカーにより、「疑い」の期間が消滅し、発症初日、あるいは発症前（RIS）からの確定診断と介入が標準化します。

2. 治療の「脳内」シフト: BTK阻害薬の登場は、血液脳関門という壁を突破し、脳内で進行する病態（PIRA/Smoldering MS）を直接叩くことを可能にしました。これは進行型MS患者にとって、初めての「進行を止める」希望となります。

3. 再生と抗老化への挑戦: DARGsの発見は、免疫制御のその先にある「神経再生」と「脳の若返り（抗老化）」という究極の目標を具体化しました。

我々は今、MSを「若年者の障害の原因となる難病」から、「管理可能、かつ予防可能な慢性疾患」へと変える歴史的な転換点に立っています。15,000語に及ぶ本報告が示す通り、その未来は決して遠い夢物語ではなく、確固たるエビデンスの上に築かれつつある現実なのです。

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本報告書のデータソースと引用について 本報告書は、2024-2025年に発表された主要な医学論文、学会発表（ECTRIMS, AAN）、および製薬企業のプレスリリースに基づき作成されています。主な情報源は以下の通りです。

• The Lancet Neurology, New England Journal of Medicine, Nature, Neuron

• National MS Society, MS Society UK, ECTRIMS公式サイト

• Sanofi, Roche, Novartis, Chugai Pharmaceutical プレスリリース